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美國(guó)如何監(jiān)管再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品

再生醫(yī)學(xué)是研究促進(jìn)組織再生或自我修復(fù)的學(xué)科,已經(jīng)成為跨學(xué)科的融合科學(xué)。近年來(lái),隨著科技的進(jìn)步,再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的研發(fā)和申報(bào)數(shù)量日益增多,給越來(lái)越多的國(guó)家和地區(qū)的監(jiān)管工作帶來(lái)新挑戰(zhàn)。了解美國(guó)食品藥品管理局(FDA)對(duì)再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品是如何監(jiān)管的,可以為我國(guó)相關(guān)監(jiān)管工作提供參考。


  監(jiān)管模式三大協(xié)作形成合力


  再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的制造和產(chǎn)品特征通常極為復(fù)雜, 在擁有廣闊前景的同時(shí),也讓美國(guó)FDA認(rèn)識(shí)到再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品監(jiān)管面臨著諸多挑戰(zhàn)。


  美國(guó)FDA把再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品作為組合產(chǎn)品來(lái)管理,涉及再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的主要有三大審評(píng):藥品評(píng)價(jià)研究(CDER)、生物制品評(píng)價(jià)研究(CBER)、醫(yī)療器械和放射健康(CDRH)。


  考慮到再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的特殊性,美國(guó)FDA認(rèn)為,不能簡(jiǎn)單地將再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品歸屬到這三大中任何一個(gè)單獨(dú)管理。美國(guó)FDA的目標(biāo)是有效利用現(xiàn)有資源和專業(yè)知識(shí),依賴現(xiàn)有的、具有相關(guān)專業(yè)知識(shí)的審評(píng)中心之間的協(xié)作,而不是采用足夠數(shù)量和多學(xué)科的審評(píng)人員組成適用于再生醫(yī)學(xué)的獨(dú)立“審查庫(kù)”。


  為此,美國(guó)FDA組合產(chǎn)品辦公室(OCP)根據(jù)再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的主要作用機(jī)制,確定了產(chǎn)品上市時(shí)的牽頭審評(píng)和協(xié)作,同時(shí)也確定了產(chǎn)品從預(yù)申請(qǐng)到申請(qǐng)審批,再到上市后監(jiān)督的整個(gè)法規(guī)監(jiān)管流程。


  廣泛開展國(guó)際交流也是美國(guó)FDA對(duì)再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)之一。美國(guó)FDA與歐洲藥品管理局、加拿大衛(wèi)生部、國(guó)際藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)論壇細(xì)胞治療工作組和基因治療工作組等監(jiān)管機(jī)構(gòu)和國(guó)際組織進(jìn)行交流,廣泛了解再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品監(jiān)管的規(guī)定和原則,并參與組織工程科學(xué)(MATES)聯(lián)合工作組。同時(shí),與包括美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)與技術(shù)研究院、國(guó)防部和國(guó)家科學(xué)基金會(huì)等在內(nèi)的多個(gè)機(jī)構(gòu)協(xié)作,以達(dá)到監(jiān)管要求和科學(xué)方法相銜接的目的。


  核心部門指定機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)審評(píng)和研究審查過(guò)程態(tài)度積極而謹(jǐn)慎


  美國(guó)FDA生物制品評(píng)價(jià)研究的細(xì)胞、組織和基因治療辦公室(OCTGT)是負(fù)責(zé)各種再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品審評(píng)的核心部門?!〗陙?lái)OCTGT收到的再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品申請(qǐng)數(shù)量逐年遞增。OCTGT審評(píng)的產(chǎn)品范圍包括干細(xì)胞和干細(xì)胞衍生產(chǎn)品、治療性疫苗和免疫治療產(chǎn)品、基因治療產(chǎn)品,以及一些與醫(yī)療器械組合的產(chǎn)品,包括許多含細(xì)胞支架的組合產(chǎn)品。


  美國(guó)FDA的官方網(wǎng)站可以查詢到該辦公室已批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品列表,已批準(zhǔn)的產(chǎn)品主要有臍帶血、自體成纖維細(xì)胞、自體培養(yǎng)的軟骨細(xì)胞等。


  除了審評(píng)產(chǎn)品外,OCTGT還負(fù)責(zé)制定相關(guān)的監(jiān)管政策、產(chǎn)品指導(dǎo)原則,開展有關(guān)的研究工作,并組織研討會(huì)、外部介紹會(huì)、網(wǎng)絡(luò)研討會(huì)和圓桌會(huì)議等。OCTGT除了審評(píng)部門,還有實(shí)驗(yàn)室研究部門。實(shí)驗(yàn)室研究人員和審評(píng)人員共同開展再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品監(jiān)管科學(xué)研究,例如CBER和CDRH合作設(shè)立了多再生醫(yī)學(xué)基金,研究人員可在相關(guān)之間進(jìn)行輪轉(zhuǎn),并與美國(guó)FDA科學(xué)家合作,將其專業(yè)知識(shí)應(yīng)用到解決再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品難題中。


  為了促進(jìn)再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的發(fā)展,美國(guó)FDA希望在監(jiān)管時(shí)既能確保該類產(chǎn)品的有效性,又避免不必要的監(jiān)管負(fù)擔(dān)。


  產(chǎn)品申請(qǐng)人首先需確定其擬申報(bào)產(chǎn)品所適用的監(jiān)管規(guī)則。在大多數(shù)情況下,申請(qǐng)人清楚了解產(chǎn)品的監(jiān)管途徑和牽頭,可以與美國(guó)FDA相應(yīng)產(chǎn)品的審評(píng)小組就技術(shù)要求提出具體問(wèn)題進(jìn)行溝通。


  在產(chǎn)品監(jiān)管途徑或牽頭不明確的情況下,申請(qǐng)人可向美國(guó)FDA組合產(chǎn)品辦公室申請(qǐng)產(chǎn)品的屬性界定,根據(jù)產(chǎn)品的主要作用方式確定牽頭,或在產(chǎn)品主要作用方式難以判定的情況下,由組合產(chǎn)品辦公室指派牽頭。


  對(duì)于再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品來(lái)說(shuō),看似微不足道的制造變化,可能會(huì)對(duì)產(chǎn)品特性造成巨大且不可預(yù)測(cè)的影響;臨床前研究中,可能無(wú)法建立合適的動(dòng)物模型,即便建立了相應(yīng)的動(dòng)物模型,由于動(dòng)物模型與人的種屬差異(如免疫學(xué)上的差異等),也可能降低臨床前動(dòng)物研究對(duì)論證產(chǎn)品有效的可靠性;臨床研究同樣面臨著挑戰(zhàn),如臨床試驗(yàn)中如何區(qū)分產(chǎn)品本身、臨床護(hù)理、手術(shù)技術(shù)等因素產(chǎn)生的臨床效應(yīng)。


  美國(guó)FDA在確定再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品生產(chǎn)的數(shù)量、質(zhì)量和類型,以及產(chǎn)品開發(fā)途徑所需的非臨床和臨床研究數(shù)據(jù)時(shí),采用分層監(jiān)管法。這種方法在評(píng)估與產(chǎn)品相關(guān)的潛在風(fēng)險(xiǎn)的早期研究,以及設(shè)計(jì)充分且控制良好的臨床研究時(shí),允許有一定的靈活性。監(jiān)管機(jī)構(gòu)審查過(guò)程中強(qiáng)調(diào)應(yīng)有支持產(chǎn)品性能和性的科學(xué)依據(jù)和數(shù)據(jù),支持產(chǎn)品使用的臨床前研究,有臨床前數(shù)據(jù)支持的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。


  美國(guó)FDA前任局長(zhǎng)Robert  Califf等2017年在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上撰文,從收益和風(fēng)險(xiǎn)的角度,評(píng)述美國(guó)FDA對(duì)干細(xì)胞治療的積極而又謹(jǐn)慎的觀點(diǎn),強(qiáng)調(diào)任何沒(méi)有科學(xué)依據(jù)的療法都有潛在風(fēng)險(xiǎn)。2017年8月,美國(guó)FDA對(duì)非法和未經(jīng)批準(zhǔn)的干細(xì)胞治療發(fā)出警告信,隨后時(shí)任局長(zhǎng)Scott  Gottlieb宣布FDA出臺(tái)新政加強(qiáng)對(duì)干細(xì)胞治療和再生醫(yī)學(xué)的監(jiān)管,建立再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品監(jiān)管框架,承諾實(shí)施再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法(RMAT)認(rèn)定程序。


  不可否認(rèn),將再生醫(yī)學(xué)具有前景的研究成果轉(zhuǎn)化為醫(yī)療產(chǎn)品,在產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)、臨床前研究和臨床試驗(yàn)等諸多環(huán)節(jié)仍存在諸多挑戰(zhàn)。為保障再生醫(yī)學(xué)產(chǎn)品的性和有效性,監(jiān)管部門對(duì)于該類產(chǎn)品的監(jiān)管理念和技術(shù)審評(píng)要求亟須不斷完善。