為什么他年紀輕輕就肝硬化了？

為什么他年紀輕輕就肝硬化了？

28 歲青年男性，因失代償性肝病需進行肝移植。7 年前患者因復雜性膽石性胰腺炎行膽囊切除和遠端胰腺切除，當時肝功能異常，肝臟活檢結果提示：慢性肝炎并 1/4 組織出現(xiàn)纖維化，病因不明。5 年前，出現(xiàn)食管靜脈曲張出血，但未進一步進行檢查。6 個月前，出現(xiàn)黃疸、瘙癢，不久后出現(xiàn)肝性腦病。1 月前，肝活檢結果提示：病因不明的肝硬化。無肝病、膽石癥家族史。

這么年紀輕輕就肝硬化了？近期 Clin Gastroenterol Hepatol 雜志上刊載了這樣一個病例。

患者入院后查體示：黃疸、腹水、下肢凹陷性水腫，余未見明顯異常。實驗室檢查：肝功示：TBIL 11.4，DBIL 5.7，IBIL 5.7，AST 199，ALT 107，ALP 168，GGT 357。病毒學指標、自身免疫性抗體、代謝指標陰性。1 個月前的肝活檢 HE 染色可見小葉實質(zhì)淤膽型肝細胞，門管區(qū)未見真正膽管，可見門靜脈和肝動脈分支；CK7 的免疫組化染色提示門管區(qū)輕度炎性浸潤和膽管增殖形成的旁小葉交界區(qū)纖維化發(fā)展，稀疏可見門管區(qū)和間隔區(qū) IgG4 陽性的漿細胞。

患者為年輕男性，且曾患有膽石癥和膽汁性肝硬化，考慮「進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥 3 型（PFIC-3）」可能性大?；颊叩幕驒z測示：ABCB4 基因出現(xiàn)純合無義突變以及一種臨床意義未知的突變。

患者出現(xiàn) ABCB4 基因缺陷可發(fā)生 PFIC-3，ABCB4 基因位于常染色體 7q21 區(qū)域，跨距 74kb；cDNA 全長 4.1kb，包括 28 個外顯子，編碼的 MDR-3 糖蛋白主要在肝臟、B 淋巴細胞、心臟和肌肉等組織中，尤其在肝毛細膽管膜上表達，而 MDR-3 糖蛋白是膽汁磷脂分泌過程中小管磷脂轉(zhuǎn)運器。患者體內(nèi)磷脂酰膽堿缺乏引起膽汁酸中毒，導致膠束破壞，膽管結石形成，進展性破壞小膽管。

ABCB4 基因突變可出現(xiàn)膽囊結石、新生兒膽汁淤積，急性膽源性胰腺炎復發(fā)、妊娠期肝內(nèi)膽汁癥和青年膽汁性肝硬化等情況，而確診需依賴組織學和分子學檢測。曾經(jīng)患有膽汁淤積甚或膽石癥且年齡小于 40 歲的患者應高度懷疑存在 ABCB4 基因缺陷，若患者血清中 GGT 水平顯著上調(diào)則可提示為 PFIC-3。

該病需與低磷脂相關的膽汁淤積綜合征（LAPC）相鑒別，兩者均青年多發(fā)。本例患者基因檢測顯示 ABCB4 基因出現(xiàn)純合無義突變以及一種臨床意義未知的突變，通常 ABCB4 基因出現(xiàn)雜合性突變可導致 LPAC，而出現(xiàn)純合子突變則可導致 PFIC-3，因此 PFIC-3 和 LAPC 可能是同一種疾病的不同表現(xiàn)形式?；颊呋驒z測發(fā)現(xiàn)存在兩種突變，而這兩種突變聯(lián)合出現(xiàn)則可導致更嚴重的疾病，即 PFIC-3。

目前針對 PFIC-3 的治療包括對癥治療（熊去氧膽酸緩解瘙癢癥狀）和肝移植（失代償性肝硬化和難治性瘙癢）?；颊哂谖以壕驮\ 1 年后接受肝移植手術，術后 1 年整體恢復良好。結合上述病例，對于出現(xiàn)病因不明的膽汁性肝疾病和膽汁淤積的青年患者，即使患者無家族史，也應高度懷疑患者存在表現(xiàn)為結合型高膽紅素血癥的遺傳性疾病。