小兒白內(nèi)障的臨床與轉(zhuǎn)化研究關(guān)鍵問題及思考
更新時間：2019-11-20 17:13:57 關(guān)鍵詞：小兒白內(nèi)障,白內(nèi)障
兒童盲是我國重大的公共衛(wèi)生問題，全球約有盲童 150 萬，其中約 75%生活在我國等發(fā)展中國家［1?3］。若以盲年（致盲后的生活年限）計算，兒童盲負荷高達 9 000 萬人/年，其經(jīng)濟和社會負擔遠甚于任何成年盲，其中，小兒白內(nèi)障是導(dǎo)致發(fā)展中國家兒童盲的主要原因之一［4］。
小兒白內(nèi)障臨床表現(xiàn)、自然病程和治療預(yù)后的個體差異大，且患兒眼部仍處于生長發(fā)育期，有其獨特的解剖和生理特征，這些特點為小兒白內(nèi)障的規(guī)范化診治帶來巨大挑戰(zhàn)。由于缺乏基于大樣本、長期、規(guī)范的臨床研究所得的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，國際眼科界對白內(nèi)障患兒的手術(shù)適應(yīng)證、手術(shù)時機和手術(shù)方法等問題未能形成共識。此外，小兒白內(nèi)障的發(fā)病機制復(fù)雜，有 1/3～1/2 由遺傳引起，多數(shù)病因不明，至今未有可供產(chǎn)前篩查和遺傳咨詢的轉(zhuǎn)化技術(shù)［5］。以上問題均嚴重限制了臨床診療和研究水平的提升。
結(jié)合我國人口基數(shù)龐大，醫(yī)療水平、資源分布極不均衡的現(xiàn)狀，為解決上述難題，應(yīng)依托具有雄厚醫(yī)療科研實力的眼科機構(gòu)，建立符合國際標準的高質(zhì)量小兒白內(nèi)障臨床醫(yī)學(xué)與轉(zhuǎn)化中心，集中患者進行大規(guī)模、規(guī)范的臨床與基礎(chǔ)研究，以提高我國小兒白內(nèi)障診療水平。
1 小兒白內(nèi)障防治的現(xiàn)狀與關(guān)鍵問題
兒童盲其經(jīng)濟和社會負擔遠甚于任何成年盲，故世界衛(wèi)生組織“視覺 2020”行動將“消除兒童盲”作為其最重要的全球性戰(zhàn)略目標，我國政府已做出積極參與的鄭重承諾。導(dǎo)致兒童盲的常見原因有小兒白內(nèi)障、先天性青光眼、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜母細胞瘤和感染性角膜病等；其中，小兒白內(nèi)障占盲童總數(shù)的 50%［2］，造成此現(xiàn)狀的重要原因之一是小兒白內(nèi)障診療的復(fù)雜性。
先天性白內(nèi)障的產(chǎn)前篩查與遺傳咨詢，是小兒白內(nèi)障臨床與轉(zhuǎn)化研究需要解決的一個關(guān)鍵問題。先天性白內(nèi)障指出生前后即存在或出生后才逐漸形成的先天遺傳或發(fā)育障礙引起的白內(nèi)障，它不僅是導(dǎo)致兒童盲和低視力的最主要疾病，而且也可以影響患兒全身發(fā)育。約50%的先天性白內(nèi)障發(fā)生伴有基因?qū)W改變，另外一半的先天性白內(nèi)障患兒發(fā)病原因仍然未知，可能與環(huán)境相關(guān)?，F(xiàn)已報道至少有 22 個疾病位點和 17 個致病基因與先天性白內(nèi)障有關(guān)；除了這些少數(shù)已確定的致病基因和突變位點，在先天性? 白內(nèi)障的患者基因研究中還發(fā)現(xiàn)了至少 120 個基因的 250 個突變位點尚未明確致病作用［6?9］。傳統(tǒng)基因測序的價格和技術(shù)瓶頸是阻礙揭開先天性白內(nèi)障復(fù)雜的發(fā)病機制和臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用研究的最根本原因。新一代 DNA 測序技術(shù)，即循環(huán)芯片測序法，已廣泛應(yīng)用于生物學(xué)研究的各個領(lǐng)域。與傳統(tǒng)測序法相比，循環(huán)芯片測序法操作更簡易、費用更低廉。因此，運用新一代 DNA 測序技術(shù)則使得我們對先天性白內(nèi)障發(fā)病機制的轉(zhuǎn)化研究變得可能。對先天性白內(nèi)障進一步的分子水平的研究不僅可明確更多的致病基因和突變位點，而且能更深入探索基因型與表型的對應(yīng)關(guān)系，有助于我們應(yīng)用基礎(chǔ)研究結(jié)果，確定臨床診斷、判斷臨床表型及預(yù)后以及進行產(chǎn)前篩查和遺傳咨詢。
白內(nèi)障手術(shù)時機的確定是決定小兒白內(nèi)障治療效果的又一個關(guān)鍵問題。目前，全球先天性白內(nèi)障手術(shù)時機的選擇是基于 HUBEL 等［10］早在 1972 年的動物實驗研究的結(jié)論，認為小兒視覺發(fā)育的關(guān)鍵時期以及由白內(nèi)障引起的形覺剝奪性弱視均發(fā)生在出生后的幾個月內(nèi)，可伴有外側(cè)膝狀體解剖結(jié)構(gòu)的不可逆改變和大腦視皮質(zhì)對視覺刺激的反應(yīng)降低。因此，客觀上需要盡早進行白內(nèi)障摘除，恢復(fù)屈光介質(zhì)透明性以建立正常視功能。然而，嬰幼兒眼部結(jié)構(gòu)仍處于發(fā)育階段，血房水屏障功能尚未完善，手術(shù)易引起嚴重的炎癥反應(yīng)和繼發(fā)性青光眼等并發(fā)癥的發(fā)生。為了避免和減少并發(fā)癥，應(yīng)該推遲手術(shù)時間。如何選擇手術(shù)時機，以在恢復(fù)視功能與減少術(shù)后并發(fā)癥之間平衡利弊，至今尚未有定論。
手術(shù)方法的選擇是小兒白內(nèi)障治療另一亟需解決的爭議性問題。與成人眼相比，小兒晶狀體囊膜彈性更大、鞏膜硬度更低、晶狀體上皮細胞有絲分裂活性更高，可致術(shù)后的后囊下混濁出現(xiàn)更早，因而需早期處理晶狀體后囊膜。目前國內(nèi)外的小兒白內(nèi)障手術(shù)方法主要分為以下兩種：一種是單純的白內(nèi)障抽吸，再擇期行 YAG 激光后囊切開術(shù)，目的是減少手術(shù)中玻璃體脫出的風險，然而，術(shù)后往往由于未能及時發(fā)現(xiàn)后發(fā)性白內(nèi)障從而加重形覺剝奪性弱視的病情，且二次麻醉將增加患者的經(jīng)濟負擔和麻醉風險。另一種手術(shù)方式是白內(nèi)障抽吸聯(lián)合后囊連續(xù)環(huán)型撕囊及前段玻璃體切除術(shù)，目的是減少后發(fā)性白內(nèi)障的發(fā)生及二次麻醉的風險。然而，手術(shù)中過多操作往往導(dǎo)致術(shù)后強烈的炎癥反應(yīng)，也增加了術(shù)后黃斑囊樣水腫甚至視網(wǎng)膜脫離的風險。選擇合適的手術(shù)方式，對提高小兒白內(nèi)障療效、減少并發(fā)癥十分重要。
2小兒白內(nèi)障臨床與轉(zhuǎn)化研究的發(fā)展趨勢：平臺化、信息化、“生物銀行化”
小兒白內(nèi)障臨床與轉(zhuǎn)化研究的長足發(fā)展離不開團隊協(xié)作，有力的臨床研究平臺是團隊建設(shè)的基礎(chǔ)。國際大型科研機構(gòu)逐漸開始將眼科臨床研究作為一項組織性的團隊工作，原因如下：首先，綜合性的臨床研究中心往往無法配備眼科臨床研究所需的一系列特殊眼科檢查設(shè)備儀器和專業(yè)臨床眼科工作人員，而眼科臨床影像學(xué)檢查、生物樣本檢查和治療數(shù)據(jù)庫也需要特別的程序構(gòu)建，同時眼科臨床研究也需要和頂尖眼科臨床機構(gòu)通力協(xié)作方能保證數(shù)量和質(zhì)量；其次，為了解決長期以來眼科臨床醫(yī)生臨床工作繁忙，單槍匹馬難以完成高質(zhì)量工作的困境，大規(guī)模眼科臨床研究往往需要臨床醫(yī)學(xué)、藥理學(xué)、臨床試驗設(shè)計和管理、統(tǒng)計學(xué)等跨學(xué)科、多團隊的交叉協(xié)助與共同努力。基于此，此項工作開展較好的多個發(fā)達國家已經(jīng)成立了眼科臨床研究平臺，通過平臺資源共享，提高工作質(zhì)量和效率，實現(xiàn)規(guī)范化和標準化管理。
“信息化”是小兒白內(nèi)障臨床與轉(zhuǎn)化研究與國際接軌的重要保障。國際臨床研究已呈現(xiàn)典型的大數(shù)據(jù)特征。第一是，數(shù)據(jù)量巨大，例如中山大學(xué)中山眼科中心的年門診量達到近 80 萬人次，住院量達到4.6 萬人次，這些患者的診療過程中將產(chǎn)生海量數(shù)據(jù)。第二，數(shù)據(jù)類型復(fù)雜。每個眼科患者不但要經(jīng)過某種眼病的臨床診療，而且其眼病結(jié)構(gòu)和其他生物學(xué)信息都需進行記錄；臨床病歷資料不但包含臨床診斷信息，而且還會有生化檢查、多種影像學(xué)或病理檢查的生物學(xué)信息。這些龐大的多類別的數(shù)據(jù)需要大規(guī)模信息化處理。第三，高質(zhì)量的臨床研究均需配備專業(yè)研發(fā)的臨床管理信息軟件，為研究人員提供廣泛的數(shù)據(jù)管理解決方案，滿足研究中心建立數(shù)據(jù)管理平臺的需求。目前國際上以人為中心、以數(shù)據(jù)為導(dǎo)向、以問題為驅(qū)動，將醫(yī)療實踐和科學(xué)計算相結(jié)合、從臨床中來、到臨床中去的臨床科研一體化信息科研模型已經(jīng)逐漸形成，極大地提高了臨床研究中心的服務(wù)能力和服務(wù)質(zhì)量。
“生物銀行”為小兒白內(nèi)障臨床與轉(zhuǎn)化研究提供系統(tǒng)詳盡的基礎(chǔ)研究數(shù)據(jù)。生物銀行又稱生物樣本庫，儲存的資源包括生物大分子、細胞、組織和器官等樣本（包括組織、全血、血漿、血清、生物體液、已經(jīng)提純處理過的 DNA、RNA 和蛋白等），可用于疾病的分子、細胞、結(jié)構(gòu)、功能、表型、發(fā)病機制、生理病理、環(huán)境風險因素、遺傳因素、預(yù)警診斷、預(yù)防治療等醫(yī)學(xué)信息的系統(tǒng)分析。目前多個國際頂尖臨床研究中心? 已經(jīng)投入大量資金建立生物銀行（Biobank）。生物樣本庫的優(yōu)勢在于它能夠大規(guī)模、高效地搜集和利用生物樣本、生物信息和生物數(shù)據(jù)。這種策略對于提高科研效率有著極大的幫助，一個優(yōu)秀的生物樣本庫的價值在于它能夠滿足整體科研規(guī)劃需求，系統(tǒng)化收集和管理臨床資源，同時保證取樣準確性和隨訪有效性，協(xié)同臨床資源配套管理，控制生物樣本的質(zhì)量和有效性等，從而更好地開展科研工作和提高臨床業(yè)務(wù)水平。眼科臨床研究對于生物樣本庫有著獨特的依賴性，眼部的眼瞼、淚液、結(jié)膜、角膜、房水、晶體前囊膜、晶體組織、鞏膜、視網(wǎng)膜、玻璃體等組織中均有不同的生理學(xué)構(gòu)造和病理學(xué)研究意義。這些眼部組織的集中保存和共享使用將對臨床中心的工作流程、基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)和設(shè)備配置提出更高的要求。目前，中山眼科中心已初步建立起小兒白內(nèi)障“生物銀行”，系統(tǒng)收集了超過 200 名患者的生物樣本［11］。
3 以小兒白內(nèi)障臨床醫(yī)學(xué)研究與轉(zhuǎn)化中心的建設(shè)推動小兒致盲眼病防治水平的提高
早期發(fā)現(xiàn)、規(guī)范診治是降低兒童眼病致盲率的關(guān)鍵一環(huán)。我國 2006 年推出了眼科指南和操作規(guī)范，但未有針對小兒眼病的臨床指南。我國擁有豐富的兒童病例資源，但針對中國兒童的多中心、大規(guī)模臨床規(guī)范研究尚不多，特別是由于臨床研究設(shè)計不完善，數(shù)據(jù)資料不齊全，研究人員經(jīng)驗不足等因素，嚴重制約了中國小兒致盲眼病臨床研究的開展及國際接軌。
通過建設(shè)小兒白內(nèi)障臨床醫(yī)學(xué)與轉(zhuǎn)化中心，我們得以集中優(yōu)勢資源，圍繞小兒白內(nèi)障診療的關(guān)鍵科學(xué)問題和技術(shù)瓶頸，并將已有的基礎(chǔ)研究資源與臨床實際需要相結(jié)合，應(yīng)用最新醫(yī)學(xué)信息學(xué)數(shù)據(jù)挖掘和系統(tǒng)分析技術(shù)，進行規(guī)范化、國際化的臨床醫(yī)學(xué)和轉(zhuǎn)化研究。這一模式可對小兒眼科優(yōu)勢力量進行深度整合，利用國內(nèi)豐富的病例資源，結(jié)合中國的實際情況，建立符合中國兒童特點及國際標準的高質(zhì)量（多中心）臨床研究體系、診療規(guī)范及醫(yī)療數(shù)據(jù)研究平臺，提升地區(qū)乃至全國小兒致盲眼病臨床研究、規(guī)范化診療和防治水平，為祖國花朵的光明未來保駕護航，同時有利于開展高水平的國際合作與交流，具有重大的科學(xué)意義和社會意義。
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